Ensimmäinen osa artikkelisarjasta, jossa tarkastellaan pandemian jokaista osa-aluetta yksityiskohtaisesti

---

Kirjoittanut ”Spartacus” – yksi alkuperäisen, vuonna 2021 viraaliksi levinneen ”Spartacus”-artikkelin kirjoittajista

---

Vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä

Sukuun kuuluu viisi virusta Beetakoronavirus joiden tiedetään tartuttavan ihmisiä: OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV ja SARS-CoV-2. Alfakoronavirukset 229E ja NL63 sekä beetakoronavirukset OC43 ja HKU1 aiheuttavat tavallisen flunssan.

SARS-CoV, MERS-CoV ja SARS-CoV-2 eivät ole tavallisia flunssaviruksia. Niiden oireet voivat vaihdella flunssan kaltaisista oireista akuuttiin virusperäiseen sepsikseen, joka johtaa keuhkokuumeeseen, elinten vajaatoimintaan ja kuolemaan.

Vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän (SARS-CoV) aiheuttama koronavirus (tunnetaan myös nimellä SARS-CoV) aiheutti Kaakkois-Aasiassa vuosina 2002–2004 laajan epidemian. Tauti vaikutti pääasiassa ihmisiin Kiinassa, Hongkongissa, Taiwanissa, Singaporessa ja Vietnamissa sekä joihinkin terveydenhuollon työntekijöihin Kanadassa. COVID-19-virukseen verrattuna epidemia oli melko pieni. Maailmanlaajuisesti tapauksia oli noin 8100–8400 ja kuolemantapauksia lähes kahdeksansataa.

Vuonna 2002 ensimmäiset SARS-tapaukset ilmenivät Guangdongin maakunnassa Kiinassa. Viruksen vakavien keuhko-oireiden vuoksi se herätti nopeasti viranomaisten huomion, ja he ryhtyivät hoitamaan ja eristämään potilaita parhaansa mukaan. Monet näistä potilaista kytkettiin hengityskoneisiin, joille annettiin valtavia annoksia metyyliprednisolonia heidän pitämisekseen hengissä. Jotkut eloonjääneet kärsivät tästä viime hetken hoidosta pitkäaikaisia ​​terveysongelmia, kuten steroidien aiheuttamasta osteonekroosista.

Eräässä tapauksessa Kowloonissa Amoy Gardensin asunnoissa sadat ihmiset saivat SARS-tartunnan, kun viruspartikkeleita levisi asuntojen välillä putkiston kautta. Asukkaat olivat antaneet kylpyhuoneidensa lattiakaivojen loukkujen kuivua, mikä aiheutti... ihmisjätteissä olevat aerosolisoituneet viruspartikkelit nousevat heidän asuntoihinsa, sairastuttaa heidät.

SARSin uskottiin olevan peräisin lepakoista, josta se tarttui ensin naamiopalmunsivetteihin ennen kuin se levisi ihmisiin zoonoottisena tautina. Sen todellinen alkuperä on edelleen tuntematonYhtä nopeasti kuin se ilmestyi, se katosi kokonaan, eikä uusia tapauksia vahvistettu vuoden 2004 jälkeen.

Vuonna 2012 ensimmäinen tapaus, jossa Lähi-idän hengitysoireyhtymä havaittiin Saudi-Arabiassa. Sen uskottiin olevan peräisin lepakoista, ennen kuin se hyppäsi kamelien selkään ja sitten ihmisiin. MERS on tappava tauti, jonka kuolleisuus on noin 30 %, mutta se onneksi melko harvinainen, ja tämä kuolleisuusluku saattaa olla yliarvio alivalvonnan vuoksi. MERS-CoV käyttää eri isäntäsolun sisäänpääsyreseptoria kuin SARS-CoV:ssa; dipeptidyylipeptidaasi 4:ää (DPP4) angiotensiinikonvertaasi 2:n (ACE2) sijaan. Tämä voi vaikuttaa joihinkin sen ainutlaatuisiin ominaisuuksiin, vis synnyssä.

SARS-CoV on rakenteellisesti ja geneettisesti hyvin samanlainen kuin SARS-CoV-2, COVID-19:n aiheuttaja. Molemmat virukset aiheuttavat samat yleiset oireet. Kuivaa yskää, lihaskipuja, kuumetta ja väsymystä. COVID-19:ssä on raportoitu myös ripulia, oksentelua sekä maku- ja hajuaistin menetystä. Useimmilla COVID-19-tartunnan saaneilla nämä oireet häviävät noin viikossa, jolloin henkilö on hieman huonommassa kunnossa, mutta muuten elossa ja terve. Vakavissa tapauksissa sekä SARS että COVID-19 voivat johtaa sepsikseen, keuhkokuumeeseen, epätyypilliseen ARDS:ään, elinten vajaatoimintaan ja kuolemaan häiriintyneen ja äärimmäisen ylivilkkaan immuunivasteen vuoksi. COVID-19:llä on myös joitakin hyvin epätavallisia patologisia ominaisuuksia, joita käsitellään myöhemmin.

SARSin jälkiseuraukset ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin COVID-19:n. Vuonna 2021 mediassa viitattiin useaan otteeseen COVID-19:n "pitkän kantajan" eli "pitkästä COVIDista" kärsivien ihmisten tapaan. Tutkijat kutsuvat tätä tilaa nimellä PASC eli COVID-19:n jälkiseurauksetTämä tila ei ole uusi kenellekään SARSia tutkineelle; monet vuosien 2002–2004 epidemian SARSista selvinneet kärsivät pitkäaikaisista jälkitaudeista, kuten keuhkofibroosista ja viruksen jälkeisestä myalgisesta enkefalomyeliitistä/kroonisesta väsymysoireyhtymästä. Jotkut näistä ihmisistä kärsivät ME/CFS:stä itse asiassa useiden vuosien ajan, ja jotkut selviytyneet raportoivat SARSin jälkitaudeista pitkälle 2010-luvulle asti.

Media toimi kuin tämä niin kutsuttu "pitkä COVID" olisi jotain mystistä. Se ei ole. Se on SARSin kaltaisten virusten vakiintunut piirre, ja sitä on käytetty... tieteellisessä kirjallisuudessa yli vuosikymmenen ajan tunnustettu.

Oli merkkejä siitä, että SARS-CoV oli myös verisuonisairaus. Koska sillä on sama sisäänpääsyreseptori kuin SARS-CoV-2:lla, tästä seuraa, että SARS-CoV voi hyökätä verisuonten endoteelikudokseen pitkälti samalla tavalla. Joissakin artikkeleissa, jotka ovat peräisin jopa vuodelta 2005, kuvailla joitakin SARS-CoV:n piirteitä vaskuliittia muistuttaviksi.

Miten COVID-19 yllätti tiedemiehet niin pahasti? Me ICENI:ssä havaitsimme anekdoottisesti eräänlaisen... tyhjä slatismi tutkijoiden keskuudessa. Hyvin harvat käyttivät aikaa SARS-patologian tutkimiseen vihjeiden löytämiseksi, kuten me teimme. Sen sijaan COVID-19:ää kohdeltiin täysin uutena. Monia, monia vuosia kestänyt erittäin arvokas SARS-tutkimus hylättiin puhtaalta pöydältä aloittamisen tieltä.

Voidaan väittää, että nimi COVID-19 itsessään oli harhaanjohtava. Jos sairautta olisi kutsuttu SARS-2:ksi, tiedemiehet ja lääkärit olisivat saattaneet olla taipuvaisempia tutkimaan SARS-patologiaa tutkimuksensa käynnistämiseksi. Sen sijaan he aloittivat tyhjästä. Kokonaisen vuoden ajan tämä sai ihmiset raapimaan päätään. Mikä COVID-19 tarkalleen ottaen oli?

Yleisö, osa paniikissa median reaktion vuoksi ja osa syystäkin vihainen sulkutoimien ja muiden ankarien valvontatoimien vuoksi, ei tiennyt lainkaan, mikä virus edes oli tai miten se alun perin sairastutti ihmiset niin paljon. Jotkut alkoivat epäillä, että heitä oli huijattu. Monet ihmiset eivät tunteneet ketään, joka olisi kuollut siihen. Samaan aikaan jopa pintapuolinen tarkastelu ensisijaisista tieteellisistä lähteistä osoittaa, että tästä taudista ja sen havaituista ominaisuuksista julkaistaan ​​jatkuvasti tuhansia ja taas tuhansia artikkeleita, joista media ei ole jatkuvasti raportoinut tarkasti ja suoraan. Tämä on jättänyt ihmisille syvästi ristiriitaisen kuvan COVID-19:stä, joka on jotain vaarattoman influenssan ja isorokon välimaastossa. Jotkut ihmiset ovat niin hämmentyneitä epärehellisistä uutisoinneista ja viranomaisten höpötyksistä, etteivät he ole edes varmoja, onko virusta todella olemassa vai ei.

Totuus on jossain siltä väliltä. Se ei ole influenssa, mutta se ei todellakaan ole isorokkokaan.

Isorokosta puheen ollen, ihmiskunta eli tuhansien vuosien ajan rinnakkain tuon uskomattoman tappavan, ikävän ja rumentavan taudin kanssa. Vaikka se aiheutti satunnaisia ​​epidemioita, jotka tappoivat miljoonia ihmisiä, emme tarkoituksella lamauttaneet talouttamme jättäen ihmisiä selviytymään työttömyydestä ja epätoivon kuolemista tai ottaneet ruokaa lasten suusta torjuaksemme sitä. Vaikka oli olemassa joitakin kohtuullisia epidemian torjuntatoimenpiteitä isorokon torjumiseksi, suurimmaksi osaksi elimme vain normaalia elämäämme ja annoimme luonnon hoitaa homman.

Nykyaikainen lääketiede on luonnollisestikin tämän vastainen. Siksi on olemassa tuhansia erilaisia ​​lääkkeitä, rokotteita ja muita vastatoimia erilaisten sairauksien torjumiseksi. COVID-19:ään reagointi kiihkeästi, epäjärjestelmällisesti ja sosioekonomisesti vahingollisesti herättää kuitenkin monia omia kysymyksiä. Nimittäin mikä antaa poliitikoille, toimittajille ja miljardööreille oikeuden teeskennellä harjoittavansa lääkärin ammattia?

Päivästä toiseen meitä tervehtii joukko puhuvia päitä, kuten Bill Gates. Hyvin harvat heistä ovat tiedemiehiä tai lääkäreitä, ja silti he vaativat meitä tekemään massiivisia elämäntapamuutoksia oikkujensa tyydyttämiseksi, samalla kun he neuvovat tavallisia ihmisiä karttamaan niitä, jotka ovat ristiriidassa virallisen narratiivin kanssa. Forbesissa kirjoittanut Ethan Siegel totesi rohkeasti, ettei pidä "tehdä omaa tutkimustaan" kun kyse on COVID-19:stä.

Tämä vaikuttaa monista ihmisistä järkevältä. Loppujen lopuksi useimmilla ihmisillä ei valitettavasti ole tarvittavaa tietoa epidemiologian tai virologian käsittelemiseen itsenäisesti. Se ei kuitenkaan oikeastaan ​​liity asiaan. Todellinen kysymys on, mitä oikeasti näkisit, jos... teki sattuisitko tutkimaan COVID-19:ää itse?

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 on vaipallinen, positiivisen sensen omaava ssRNA-virus, jolla on laaja, noin 29.8 kiloemästä pitkä genomi. Jokainen yksittäinen SARS-CoV-2-virioni on muodoltaan suunnilleen pallomainen ja noin 120 nanometriä leveä (vertailun vuoksi tyypillinen ihmisen hiussuortuva on noin 80,000 100,000–XNUMX XNUMX nanometriä paksu). Koronavirukset on nimetty pyyhkäisyelektronimikroskopiassa näkyvien piikkiproteiinien "halo" mukaan.

Tartuntatautien kansallinen instituutti – NICD:n kapasiteetti vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän (koronavirus 2, SARS-COV-2) eristämiseen ja viljelyyn kliinisistä näytteistä

Kemian ja tekniikan uutiset – Mitä tiedämme uuden koronaviruksen 29 proteiinista?

SARS-CoV-2:lla on neljä rakenneproteiinia (ylhäällä): E- ja M-proteiinit, jotka muodostavat virusvaipan; N-proteiini (yksityiskohtaa ei esitetty), joka sitoutuu viruksen RNA-genomiin; ja S-proteiini, joka sitoutuu ihmisen reseptoreihin. Viruksen genomi koostuu yli 29,000 29 emäksestä ja koodaa 5 proteiinia (alhaalla). Ei-rakenneproteiinit ilmentyvät kahtena pitkänä polypeptidinä, joista pidemmän viruksen pääproteaasi pilkkoo. Tähän proteiiniryhmään kuuluvat pääproteaasi (Nsp12) ja RNA-polymeraasi (NspXNUMX).

Virionilla on neljä rakenneproteiinia: S (piikki), E (vaippa), M (kalvo) ja N (nukleokapsidi). Virus tartuttaa solun kiinnittämällä piikkiproteiininsa ihmissolun pinnalla olevaan reseptoriin, fuusioimalla viruskalvon ja solukalvon ja/tai vetämällä viruksen soluun endosytoosin avulla. Tämä prosessi vapauttaa viruksen genomin sisältävän kiertyneen N-proteiinin soluun, mikä kaappaa solun proteiinisynteesikoneiston ja tuottamaan lisää virioneja.

Koronavirukset tuottavat myös solujen sisällä kaksoiskalvoisia vesikkeleitä, jotka käyttäytyvät organellien tavoin ja toimivat virusproteiinien tehtaina.

Tiedekunnan arviot – SARS-CoV-2:n aiheuttama kalvon uudelleenmuodostus – kaksivaippainen viruksen replikaatio

Replikaasikomplekseja löytyy kaksoiskalvovesikkeleistä (DMV), jotka sisältävät viruksen kaksijuosteista RNA:ta. Pienen osajoukon virusproteiineja, mukaan lukien nsp3 ja nsp4, ilmentyminen riittää indusoimaan näiden DMV:iden muodostumisen ihmissoluissa, mikä viittaa siihen, että molemmat proteiinit muokkaavat isäntäkalvoja tällaisiksi rakenteiksi. Keskustelemme DMV:iden muodostumisesta ja annamme yleiskatsauksen muista koronavirusten indusoimista kalvojen uudelleenmuotoutumisprosesseista.

Koska jotkut koronavirukset aiheuttavat tavallisen flunssan, jotkut on saatu uskomaan, että COVID-19 on täysin liioiteltu; tavallinen flunssa naamioituneena. Kaikki koronavirukset eivät kuitenkaan ole samanlaisia, ja sarbekovirukset ovat yleisesti ottaen ikäviä taudinaiheuttajia.

Covid-19-oireet

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa COVID-19:ää kuvaillaan "proteaaneiksi ilmenemismuodoiksi", mikä on vain hienostunut tapa sanoa, että oireet vaihtelevat suuresti. Niin laajalti, että tauti itse asiassa estää diagnoosin tekemisen ja matkii monia muita sairauksia.

Tämä on luettelo monista COVID-19:ään liittyvistä merkeistä ja oireista:

• Kuiva yskä
• Kuume
• Päänsärky
• Kehon ärsytys
• Hengenahdistus/Hypoksia
• Keuhkokuume ja ARDS
• Verihiutaleiden yskiminen
• Ripuli
• Haju- tai makuaistin menetys tai muuttunut haju- tai makuaisti
• Aivokalvontulehdus
• Kouristuskohtaus (harvoin)
• dysautonomia
• Tahti
• Sydänkohtaus
• Keuhkopöhö
• Keuhkoveritulppa
• Keuhkofibroosi
• Sydänlihastulehdus
• Munuaisten vajaatoiminta
• Suoliston verenvuoto
• Ihottuma
• purppura
• Ohimenevä livedo reticularis
• diabeettinen ketoasidoosi
• Kivesten kipu
• sepsis
• Useiden elinten vajaatoiminta

Tämä ei ole edes kattava lista.

Useimmat ilmaisevat epäuskonsa tälle kaikelle. Voiko yksi ainoa virus todella aiheuttaa näin monenlaisia ​​oireita? Teknisesti ottaen kyllä. Erityisesti siksi, että suurin osa oireista ei johdu itse viruksesta. Virus huijaa potilaan omaa immuunijärjestelmää kääntymään omaa kehoaan vastaan. Tätä kuvataan tarkemmin myöhemmissä osioissa.

Niissä harvinaisissa tapauksissa, joissa se etenee verenmyrkytykseen (sepsikseen), COVID-19 voi olla erittäin vakava ja hengenvaarallinen sairaus. Sillä on niin monia erilaisia ​​oireita, että sitä voi olla aluksi vaikea diagnosoida – ennen kuin verikokeiden ottaminen aloitetaan. COVID-19:ään liittyy hyvin omituisia laboratoriotuloksia.

• O2-saturaatio <90 %
• Kohonnut D-dimeeri
• Kohonnut C-reaktiivinen proteiini
• Kohonnut IL-6 ja TNF-alfa
• Normaali prokalsitoniini (kohonnut prokalsitoniini voi viitata vakavaan sairauteen)
• Kohonneet ASAT/ALAT-arvot
• Kohonnut LDH
• Kohonnut protrombiiniaika
• Kohonnut troponiini
• Kohonnut kreatiinifosfokinaasi
• Trombosytopenia
• Neutrofilia
• lymfopenia
• Ferritinemia
• hypokalemia
• Albuminuria
• hematuria

Jos näet tämän jonkun diagnostisten testien tuloksissa ja hänellä on yskää ja hypoksiaa tai keuhkokuumetta, voit olla melkein varma, että kyseessä on COVID-19. Keuhkojen tietokonetomografia ja hiomalasimaisten sameuksien havaitseminen vahvistavat sen, mutta jotkut potilaat kärsivät epätavallisesta "hiljaisesta hypoksiasta" jopa ilman ulkoisia keuhko-oireita.

COVID-19:n kliininen kulku ja kuolleisuus

Altistumisen jälkeen SARS-CoV-2:n itämisaika kestää noin 5–2 päivää. Oireiden alkamisen jälkeen on vielä 5–7 päivää vilustumisen tai flunssan kaltaisia ​​oireita. Valtaosalla tartunnan saaneista oireet häviävät tässä vaiheessa, mahdollisesti jättäen lieviä jälkioireita, kuten pysyvän haju- tai makuaistin menetyksen. Joillakin epäonnisilla se etenee vakavaksi hyperinflammaatioksi noin 8.–10. päivänä, ja tämä kestää noin 10 tai 11 päivää. Aika oireiden alkamisesta häviämiseen tai kuolemaan voi olla jopa noin 21 päivää, ja tätä edeltää lisäksi 2–5 päivän itämisaika.

Lääketieteen rajaseudut – COVID-19:n kliinisen kulun ja tutkimushoitojen nykyinen ymmärrys

COVID-19 voidaan jakaa kolmeen erilliseen vaiheeseen: infektion alkamisesta (vaihe I), joskus etenemisestä keuhkoihin (vaihe II, hypoksemialla tai ilman) ja harvemmin systeemiseen tulehdukseen (vaihe III). Taudin etenemisen vaiheiden mallintamisen ja diagnostisten testien lisäksi olemme luoneet hoitoalgoritmin, joka ottaa huomioon iän, liitännäissairaudet, kliinisen esityksen ja taudin etenemisen lääkeryhmien tai hoitomuotojen ehdottamiseksi. Tässä artikkelissa esitetään ensimmäiset näyttöön perustuvat suositukset COVID-19:n yksilölliseen hoitoon.

SARS-kuolleisuuden laskeminen käynnissä olevan pandemian aikana on niin vaikeaa taudin keston vuoksi. Se etenee aalloissa. Jotkut ihmiset kuolevat, toiset ovat juuri saamassa tartunnan ja niin edelleen. Ainoa tapa laskea kuolleisuus tarkasti on odottaa, kunnes epidemia on ohi, ja laskea se sitten. Silti COVID-19-kuolleisuudesta on paljon tietoa.

Epidemiologiassa käytetään kahta eri päälukua tautien kuolleisuuden tutkimiseen. Ne ovat tapauskuolleisuusaste eli CFR ja infektiokuolleisuusaste eli IFR. CFR on vahvistettujen tautitapausten lukumäärä jaettuna kuolemien lukumäärällä. IFR on tautiin liittyvien infektioiden kokonaismäärä jaettuna kuolemien lukumäärällä. Syy siihen, miksi CFR:ää käytetään usein mieluummin taudin kuolleisuuden mittaamiseen, on se, että monet infektiot jäävät valvonnan ulkopuolelle. IFR on suurimmaksi osaksi vain karkea arvio, vaikka se on pohjimmiltaan taudin todellinen "kuolleisuusluku".

COVID-19:n IFR on noin 0.23–0.27 %, ja sairauden vaikeusaste vaihtelee suuresti iän tai liitännäissairauksien mukaan. Tämä tarkoittaa, että virus tappaa keskimäärin noin yhden 1–434:n 1:stä tartuttamastaan ​​ihmisestä. Nuorilla ja terveillä ihmisillä kuolleisuus on paljon, paljon pienempi. Tämä ei ole isorokko, eikä se ole kuolemantuomio. Kaukana siitä. Useimmat selviävät siitä melko hyvin.

COVID-19-infektion kuolleisuusaste päätelty seroprevalenssitiedoista

Mukana oli 61 tutkimusta (74 arviota) ja kahdeksan alustavaa kansallista arviota. Seroprevalenssiarviot vaihtelivat 0.02 prosentista 53.40 prosenttiin. Infektiokuolleisuus vaihteli 0.00 prosentista 1.63 prosenttiin, korjatut arvot 0.00 prosentista 1.54 prosenttiin. 51 paikkakunnalla COVID-19-infektion mediaanikuolleisuus oli 0.27 % (korjattu 0.23 %): se oli 0.09 % paikoissa, joissa COVID-19-väestön kuolleisuus oli alle maailmanlaajuisen keskiarvon (< 118 kuolemaa/miljoona), 0.20 % paikoissa, joissa COVID-118-kuolemaa oli 500–19/miljoona ihmistä, ja 0.57 % paikoissa, joissa COVID-500-kuolemaa oli yli 19/miljoona ihmistä. Alle 70-vuotiailla infektiokuolleisuus vaihteli 0.00 prosentista 0.31 prosenttiin, ja raaka ja korjattu mediaani olivat 0.05 %.

Ikä on niin vahva tekijä COVID-19-sairastuvuudessa ja kuolleisuudessa, että se on johtanut valtavaan kuiluun pandemian vakavuudessa rikkaiden maiden, joissa on korkea keski-ikä, ja köyhien maiden, joissa on paljon nuoria ja vähän vanhuksia, välillä.

Luonto – SARS-CoV-2:n ikäkohtaiset kuolleisuus- ja immuniteettimallit

Sitä vastoin monissa Euroopan maissa havaitaan odotettua suurempi ikääntyneiden kuolleisuus (kuva 1). 4a). Tämä on yhdenmukaista sen kanssa, että suuri osa raportoiduista COVID-19-kuolemista johtuu hoitokodeissa tapahtuneista epidemioista, mikä korostaa näiden yhteisöjen monissa korkean tulotason maissa kokemaa valtavaa taakkaa.22,23.

Sairauden vakavuus vaihtelee suuresti riippuen useista samanaikaisista sairauksista, erityisesti niistä, joihin liittyy endoteelin toimintahäiriöitä tai keuhko-ongelmia.

CDC – Vakavan COVID-19-taudin lisääntyneeseen riskiin liittyvät perussairaudet: Tietoa terveydenhuollon ammattilaisille

COVID-19:n vakavuusaste on keskimäärin yleisesti ottaen lievä.

synnyssä

SARS-CoV-2 käyttää ihmissolujen infektoimiseen useita sisäänpääsyrevseptoreita, mukaan lukien angiotensiinikonvertaasi 2:ta ja neuropiliini-1:tä, ja myötävaikuttavina tekijöinä ovat GRP78, TMPRSS2 ja heparaanisulfaatti. Ensisijainen sisäänpääsyrevseptori on kuitenkin angiotensiinikonvertaasi 2.

Angiotensiinikonvertaasi entsyymi 2 eli ACE2 on osa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää eli RAAS:ia, joka on hormonipalautteeseen perustuva säätelyjärjestelmä, joka säätelee veren määrää, verisuonten sävyä sekä erilaisia ​​verisuonten tulehdus- ja kudoskorjausvasteita.

Tämä järjestelmä elimistössä toimii siten, että munuaisten reniini pilkkoo maksan angiotensiinigeenin, jolloin syntyy inaktiivinen angiotensiini I, jota angiotensiinia konvertoiva entsyymi (AEC) käsittelee edelleen AT2-reseptoriagonistiksi, joka tunnetaan nimellä angiotensiini II. Angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2 puolestaan ​​jarruttaa angiotensiini II:n toimintaa pilkkomalla sen angiotensiini 1-7:ksi, joka on MAS-reseptoriagonisti. AT2- ja MAS-reseptoreilla on vastakkaiset vaikutukset. AT2-reseptorit supistavat tulehdusta ja oksidatiivista stressiä, kun taas MAS-reseptorit laajentavat ja estävät tulehdusta ja edistävät solujen lisääntymistä. Pohjimmiltaan elimistö ilmentää enemmän ACE2:ta, jos jollakulla on korkea verenpaine, koska se muuttaa vasokonstriktiivisen hormonin vastakohdakseen, vasodilataattoriksi.

Koska reniini-angiotensiini-alfa-asetyylialfa (RAAS) ja verenkiertoelimistö ovat läheisessä yhteydessä toisiinsa, verisuonten endoteelisolut ja perisyytit ilmentävät paljon ACE2-entsyymejä. Niille, jotka eivät tunne biologiaa, tämä kaipaa pientä selitystä. Geenit ovat proteiinien piirustuksia. Jotkut solut ilmentävät tiettyjä geenejä enemmän kuin toiset, mikä on välttämätöntä niiden oikean toiminnan kannalta. Monet näiden geenien tuottamista proteiineista kiinnittyvät solun solukalvoon, ja niitä kutsutaan kalvoon sitoutuneiksi proteiineiksi. Ne suorittavat elintärkeitä toimintoja, kuten välittävät signaaleja solun ulkopuolelta sen sisäpuolelle tai sallivat tiettyjen molekyylien kulkea selektiivisesti kalvon läpi. Verisuonten endoteelisolujen pinnoilla olevat angiotensiinireseptorit ja angiotensiiniä konvertoivat entsyymit ovat kaksi tällaista kalvoon sitoutunutta proteiinia.

ACE2:ta ilmentyy itse asiassa monissa eri solutyypeissä kehossa, mukaan lukien verisuonten endoteelisolut ja perisyytit, hengitysteiden ja suoliston epiteelisolut, aivojen astrosyytit, munuaistiehyet ja podosyytit, kiveksen siementiehyet ja paljon muuta, mikä voi selittää SARS-CoV-2:n laajan tropismin kaikissa näissä kudoksissa.

SARS-CoV-2 tartuttaa solun seuraavasti:

SARS-CoV-2-viruksen piikki läpikäy konformaatiomuutoksen, jossa piikin trimeeriset päät pitenevät, tarttuvat ACE2:een ja lukittuvat tiukasti paikoilleen. Solupinnan transmembraaninen proteaasi, seriini 2 (TMPRSS2), tulee paikalle ja katkaisee nämä päät irti paljastaen alla olevan proteiinin "varsi"-alayksikön, joka avautuu kuin jatkotikkaat, hautautuu solukalvoon ja taittuu sitten takaisin itsensä päälle vetääkseen solun ja viruksen yhteen ja fuusioidakseen ne.

SARS-COV-2 käyttää useita solulinjoja sisäänpääsyportteina, erityisesti hengitysteiden epiteelisoluja.

Immuuniverkosto – SARS-CoV-2-infektio hengitysteiden epiteelisoluissa

ACE2:n ensisijainen tehtävä on reniini-angiotensiinijärjestelmän angiotensiinin kypsyminen, joka säätelee verenpainetta ja vasokonstriktiota (23). ACE2:ta ilmentyy sydämessä, verisuonissa, munuaisissa, ruokatorvessa, sykkyräsuolessa, paksusuolessa, ylä- ja alahengitysteissä, sarveiskalvossa, maksassa, sappirakossa ja kiveksissä (12). Verrattuna muihin elimiin, ACE2:n geeni- tai proteiiniekspression määrä hengitysteissä on kuitenkin alhainen (12, 24). SARS-CoV-2:n pääsy hengitysteihin riippuu kuitenkin hengitysteiden reseptorien (ACE2, TMPRSS2 tai katepsiini B ja katepsiini L [CatB/L]) ilmentymisestä, sillä ne toimivat ensimmäisenä porttina hengitystievirukselle infektion aloittamiseen, ja reseptorien jakautuminen ylähengitysteissä lisää viruksen tarttuvuuskykyä (12). Alun perin ACE2:lla on suojaava rooli akuutissa keuhkovauriossa hengitystieinfektioissa, kuten SARS-CoV:ssa ja influenssaviruksessa (25, 26, 27).

Hajuepiteelin tukisolut ovat toinen sisäänpääsykohta, ja näiden solujen infektio ja vaurioituminen voivat osaltaan aiheuttaa COVID-19-potilaiden kokemaa anosmiaa.

Solu – Visualisoidaan, miten SARS-CoV-19 hyökkää hengitysteiden ja hajuelinten limakalvoihin säästäen hajukäämin kuolleilla COVID-2-potilailla

Anosmia eli hajuaistin menetys on yleinen ja usein ainoa COVID-19-taudin oire. Hajuaistin toimintahäiriöön johtavien patobiologisten tapahtumien ketjun alku on edelleen epäselvä. Tässä tutkimuksessa olemme kehittäneet post mortem -kirurgisen toimenpiteen, jolla kerätään endoskooppisesti näytteitä hengitysteiden ja hajuaistin limakalvoista sekä kokonaisista hajukäämeistä. 85 tapauksen kohorttiimme kuului COVID-19-potilaita, jotka kuolivat muutaman päivän kuluttua SARS-CoV-2-tartunnasta, mikä mahdollisti viruksen tarttumisen sen vielä lisääntyessä. Havaitsimme, että sustentakulaariset solut ovat tärkein kohdesolutyyppi hajuaistin limakalvolla. Emme löytäneet todisteita hajuaistin hermosolujen infektiosta, ja hajukäämen parenkyymikin säästyi. Näin ollen SARS-CoV-2 ei näytä olevan neurotrooppinen virus. Oletamme, että sustentakulaaristen solujen ohimenevä riittämätön tuki laukaisee ohimenevän hajuaistin toimintahäiriön COVID-19-taudissa. Hajuaistin hermosolut vaurioituisivat ilman infektiota.

Mahalaukun epiteelisolut ovat toinen mahdollinen tartuntakohta, mutta on edelleen epäselvää, tarttuuko COVID-19 suun ja ulosteen välityksellä vai tarttuuko se ruoansulatuskanavaan verenkierron kautta.

Immunologian eturintamassa – COVID-19:n aiheuttaman ruoansulatuskanavan infektion patogeneesi ja mekanismi

On kuitenkin edelleen kiistanalaista, voiko SARS-CoV-2 tarttua ulosteen ja suun kautta. Tarttuvaa virusta eristettiin suolistokudoksesta, mutta ei ulostenäytteistä (16). Jeong ym. eivät kyenneet suoraan todistamaan elinkelpoisen SARS-CoV-2:n esiintymistä ulostenäytteissä soluviljelmäeristyksellä (17). Suurten virus-RNA-kopiomäärien havaitseminen ulosteessa ei tarkoita tarttuvien virusten leviämistä tai taudin leviämistä (18). Hengitysteiden kautta tapahtuvaa tartuntaa ei estetty spesifisesti, mikä vaikeutti tartunnan yhdistämistä uloste-oraaliseen reittiin. Onko ulosteen viruskuorma riittävän korkea ihmisen tartunnalle? Kuinka kauan erittynyt virus voi säilyä ympäristössä? Voiko ulosteiden kautta levinnyt virus tartuttaa eläimiä, jotka voivat toimia leviämisreservoirina? Voiko suolisto olla tartunnan aikana ensimmäinen infektiokohta vai leviääkö virus suolistoon hengitysteistä tai muista kudoksista (18)? Nämä kaikki vaativat tarkempia kokeellisia esittelyjä.

Koska verisuonten endoteelissa on paljon ACE2-reseptoreita, viruksella on kehon sisällä voimakas affiniteetti verisuoniin. Se yrittää syödä niitä aamiaiseksi, mikä johtaa viremiaan ja sepsikseen.

European Heart Journal – COVID-19 on loppujen lopuksi endoteelisairaus

COVID-19:n alkuperäinen luonnehdinta keuhkotulehdukseksi sisältää ajatuksen häiriintyneestä endoteelin toiminnasta. Vaikka tyypin I ja II pneumosyyttien ja alveolaaristen makrofagien alkuinfektio epäilemättä osallistuu infektion käynnistymiseen, häiriintynyt endoteelin toiminta varmasti myötävaikuttaa SARS-CoV-2:n jatkuvaan tuhoon keuhkoissa ja muuallakin. Heikentynyt endoteelin estefunktio voi edistää proteiinien kertymistä alveolaariseen tilaan ja nesteen kertymistä sekä heikentynyttä veren hapettumista. IL-1:n stimulaatio vähentää VE-kadheriinia, jota kutsutaan endoteelin eheyden vartijaksi. Tämä havainto yhdistää sytokiinimyrskyn suoraan kapillaarivuotoon ja aikuisen hengitystieoireyhtymän (ARDS) pahenemiseen, jota pitkälle edennyt COVID-19 aiheuttaa.33,47 Endoteelin protromboottisten/antitromboottisten ominaisuuksien häiriintynyt tasapaino voi varmasti edistää tromboosia. on-site keuhkoverisuonistossa, kuten COVID-19.48-tapauksessa.XNUMX Endoteelin heikentynyt toiminta leukosyyttien kulkeutumisessa kudoksiin on selvästi osallisena keuhkotulehduksessa.

Krooninen endoteelin toimintahäiriö aiheuttaa useita ei-toivottuja asioita, kuten vaikuttaa negatiivisesti vasokonstriktorien ja vasodilataattorien tasapainoon ja edistää oksidatiivista stressiä, joka voi johtaa valtimoiden kovettumiseen ja ateroskleroosiin. COVID-19:n aiheuttama sepsis johtaa kuitenkin akuutti endoteelin toimintahäiriö. Jos henkilöllä on ennestään krooninen endoteelin toimintahäiriö (eli metabolinen oireyhtymä), tämä kasaantuu sen lisäksi.

ACE2:lla on toinenkin tehtävä: se inaktivoi des-Arg9-bradykiniiniä (DABK), joka on vasoaktiivisen peptidin bradykiniinin analogi. Bradykiniini ja kallikreiini-kiniinijärjestelmä ovat läheistä sukua reniini-angiotensiini-alfa-alfa-asetyyli ...

Fuusioitumalla ACE2:een ja vähentämällä sen tuotantoa, SARS-CoV-2-infektion uskotaan lisäävän seerumin des-Arg9-bradykiniinitasoja, mikä johtaa "bradykiniinimyrskyyn".

AJH – Sytokiinien/bradykiniinien myrskyn vertailu: Mikä on verenpainetaudin ja COVID-19:n välinen yhteys?

Uudempi bradykiniinimyrskyteoria korostaa angiotensiinikonvertaasientsyymi 2:n (ACE2) vähentyneen saatavuuden merkitystä keuhkojen epiteelisoluissa, mikä johtaa kyvyttömyyteen hajottaa bradykiniinianalogia des-Arg9-BK normaaleissa rajoissa. ACE2 ja bradykiniini ovat molemmat tunnettuja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän osia, ja ne ovat nyt ainutlaatuisesti sidoksissa SARS-CoV-2:n patofysiologiaan.

Bradykiniini ja sen reseptorit ovat osallisina perinnöllisessä angioödeemassa, jota hoidetaan erittäin kalliilla lääkkeellä nimeltä Firazyr, joka on selektiivistä bradykiniini B3,800 -reseptorin antagonistia, ikatibanttia, sisältävän liuoksen tuotenimi.

SARS-CoV-2:lla on monia muitakin ikäviä temppuja hihassaan. Sen E- ja 3a-proteiinien uskotaan toimivan kalsiumionikanavina, ominaisuus, joka sillä on yhteinen muiden koronavirusten kanssa. Koronavirukset tarvitsevat kohonneita solunsisäisiä kalsiumtasoja lisääntyäkseen kunnolla. Se on ratkaiseva osa niiden elinkaarta.

Evoluutio, lääketiede ja kansanterveys – Konfliktit kalsiumista ja COVID-19:n hoidosta

Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kalsiumkanavasalpaajien (CCB) käyttö, erityisesti amlodipiinin ja nifedipiinin, voi vähentää kuolleisuutta koronavirustautiin 2019 (COVID-19). Lisäksi hypokalkemian (seerumin ionisoituneen kalsiumin alentunut taso) on osoitettu olevan vahvasti positiivisesti yhteydessä COVID-19:n vaikeusasteeseen. Sekä CCB:iden tehokkuus antiviraalisena hoitona että hypokalkemian positiivinen yhteys kuolleisuuteen on osoitettu myös monilla muilla viruksilla. Arvioimme näitä havaintoja virusten ja isännän välisten evolutiivisten konfliktien yhteydessä kalsiumaineenvaihdunnassa ja hypokalsemian yhteydessä joko patologiana, virusten manipulointina tai isännän puolustuksena taudinaiheuttajia vastaan. Huomattava määrä näyttöä tukee hypoteesia, jonka mukaan hypokalsemia edustaa isännän puolustusmekanismia. Hypokalsemia voi todellakin vaikuttaa antiviraalisesti samalla tavalla kuin CCB:t häiritsemällä kalsiumaineenvaihduntaa viruksen tartuttamissa soluissa. Prospektiiviset kliiniset tutkimukset, jotka käsittelevät CCB:iden tehokkuutta ja hypokalsemiaa, tarjoavat todennäköisesti uusia näkemyksiä COVID-19:n ja muiden virusten patogeenisyydestä ja hoidosta.

Käyttämällä näitä proteiineja viroporiineina kalsiumin viemiseksi soluihin virus voi tehostaa replikaatiotaan, mutta se tekee tämän solun vakavan stressin kustannuksella. Korkeilla solunsisäisillä kalsiumpitoisuuksilla on läheinen yhteys reaktiivisten happilajien muodostumiseen näissä soluissa.

Redox-biologia – kalsium ja ROS: keskinäinen vuorovaikutus

Kalsium on tärkeä toisiolähetti, joka osallistuu sekä solunsisäisiin että solunulkoisiin signalointikaskadeihin, ja sillä on olennainen rooli solujen elämään ja kuolemaan vaikuttavissa päätöksissä. Ca2+-signalointiverkosto toimii monin eri tavoin säädellen soluprosesseja, jotka toimivat laajalla dynaamisella alueella puskurien, pumppujen ja vaihtimien vaikutuksen ansiosta solukalvolla sekä sisäisissä varastoissa. Kalsiumin signalointireitit ovat vuorovaikutuksessa muiden solusignalointijärjestelmien, kuten reaktiivisten happilajien (ROS), kanssa. Vaikka alun perin niitä pidettiin mahdollisesti haitallisina aerobisen aineenvaihdunnan sivutuotteina, on nyt selvää, että eri solunsisäisten järjestelmien subtoksisilla tasoilla tuottamat ROS:t toimivat signalointimolekyyleinä, jotka osallistuvat erilaisiin soluprosesseihin, mukaan lukien kasvu ja solukuolema. Yhä useammat todisteet viittaavat kalsiumin ja ROS-signalointijärjestelmien keskinäiseen vuorovaikutukseen, jolla näyttää olevan tärkeitä vaikutuksia solusignalointiverkostojen hienosäätöön. Kumman tahansa järjestelmän toimintahäiriö voi kuitenkin vaikuttaa toiseen järjestelmään, mikä voimistaa haitallisia vaikutuksia, jotka voivat osaltaan edistää erilaisten sairauksien patogeneesiä.

Bradykiniinireseptoreilla on myös kyky edistää oksidatiivista stressiä samojen reittien kautta. Nämä G-proteiinikytkentäiset reseptorit stimuloivat fosfolipaasi C:n aktiivisuutta, mikä puolestaan ​​edistää solunsisäistä kalsiumreitin aktiivisuutta ja tehostaa sekä virusten replikaatiota että oksidatiivista stressiä.

Bradykiniini stimuloi fosfolipaasi C-gamma 2:n tyrosiinifosforylaatiota ja bradykiniini B1 -reseptorin sitoutumista verisuonten endoteelisoluissa

Ne stimuloivat myös mitogeeniaktivoitua proteiinikinaasia (MAPK), joka edistää tulehdusta tehostuneen transkriptiotekijäaktiivisuuden, kuten ydintekijä kappa B:n (NF-kB), kautta.

Myös bradykiniinireseptorit lisäävät prostaglandiinitasoja lisäämällä syklo-oksigenaasi (COX) -reitin aktiivisuutta. Äärimmäisen oksidatiivisen stressin yhteydessä arakidonihappo COX-reitillä hapettuu isoprostaaneiksi, jotka ovat oksidatiivisesti tuotettuja prostaglandiinin kaltaisia ​​yhdisteitä, jotka ovat erittäin tulehduksellisia.

PLOS One – Bradykiniini B2 -reseptorin ja dopamiini D2 -reseptorin vaikutus oksidatiiviseen stressiin, tulehdusvasteeseen ja apoptoosiprosessiin ihmisen endoteelisoluissa

Endoteelin toimintahäiriö on useiden sydän- ja verisuonisairauksien tunnusmerkki, ja se liittyy usein oksidatiiviseen stressiin ja tulehdukseen. Aiemmassa tutkimuksessamme raportoitiin toiminnallisen heterodimeerin muodostumisesta bradykiniinireseptori 2:n (B2R) ja dopamiinireseptori 2:n (D2R) välille, mikä voi moduloida soluvasteita solunsisäisestä signaloinnista riippuen. Tässä tutkimuksessa osoitimme ensimmäistä kertaa näiden reseptorien yhteisvaikutuksen oksidatiiviseen stressiin, tulehdukseen ja apoptoosiin liittyvien prosessien modulointiin endoteelisoluissa. Sumanirolin, spesifisen D2R-agonistin, osoitettiin vähentävän bradykiniinin, tulehdusta edistävän B2R:ää aktivoivan peptidin, indusoimaa reaktiivisten happilajien liiallista tuotantoa. Tähän vaikutukseen liittyi antioksidanttientsyymien aktiivisuuden muutos ja endoteelin typpioksidisyntaasin fosforylaation lisääntyminen, mikä johti typpioksidin tuotannon tehostumiseen. Endoteelisolujen yhteisstimulaatio B2R- ja D2R-agonisteilla puolestaan ​​esti interleukiini-6:n ja endoteliini-1:n vapautumista ja moduloi apoptoosimerkkiaineiden, kuten Bcl-2:n, Bcl-xL:n, Bax:n ja kaspaasi 3/7:n aktiivisuuden, ilmentymistä. Kaikki nämä havainnot viittaavat siihen, että D2R-agonisti torjuu B2R:n kautta indusoituja prooksidatiivisia, proinflammatorisia ja proapoptoottisia vaikutuksia, parantaen lopulta merkittävästi endoteelin toimintaa.

...

Lisäksi BK voi lisätä F2-isoprostaanin vapautumista potilailla, mikä johtaa voimakkaaseen pro-oksidatiiviseen vasteeseen ihmisen verisuonistossa [13].

Typpioksidisyntaasin lisääntynyt fosforylaatio saattaa aluksi vaikuttaa hyödylliseltä. Loppujen lopuksi monien muiden toimintojensa joukossaTyppioksidi sitoo reaktiivisia happilajeja, kuten superoksidia. Tämä pätee kuitenkin vain silloin, kun endoteelin typpioksidisyntaasi on kytketty kofaktoriinsa, tetrahydrobiopteriiniin (BH4).

IUBMB Life – Tetrahydrobiopteriini typpioksidisyntaasissa

Typpioksidisyntaasi (NOS) on kriittinen entsyymi typpioksidin (NO) lähettimolekyylin tuotannossa L-arginiinista. NOS-entsyymit tarvitsevat tetrahydrobiopteriinia kofaktorina NO-synteesiin. Sen lisäksi, että tetrahydrobiopteriini on yksi harvoista entsyymeistä, jotka käyttävät tätä kofaktoria, sen rooli NOS:n katalyyttisessä mekanismissa on erilainen kuin muilla entsyymeillä: NOS:n katalyyttisen syklin aikana tetrahydrobiopteriini muodostaa radikaalilajin, joka pelkistyy uudelleen ja regeneroituu siten tehokkaasti jokaisen NO-synteesisyklin jälkeen. Tässä katsauksessa tiivistämme nykyisen tietämyksemme tetrahydrobiopteriinin roolista NOS-entsyymien rakenteessa, toiminnassa ja katalyyttisessä mekanismissa.

Kuten kävi ilmi, typpioksidi on itse asiassa antiviraalinen SARSin kaltaisia ​​koronaviruksia vastaan. Se estää Spike-proteiinin palmitoylaatiota (toisin sanoen se estää palmitiinihapon kiinnittymisen), joka on välttämätön vaihe ennen ACE2:n kanssa tapahtuvaa fuusiota.

Lääketieteet – Typpioksidi: Puuttuva tekijä COVID-19:n vakavuudessa?

Ensinnäkin NO vähensi vasta ilmentyvän piikkiproteiinin (S) palmitoylaatiota, mikä vaikuttaa S-proteiinin ja sen vastinreseptorin, angiotensiinikonvertaasi 2:n (ACE2), fuusioon. Toiseksi viruksen NO-käsittely vähensi viruksen RNA-tuotantoa viruksen replikaation alkuvaiheissa, ja tämä voisi mahdollisesti johtua vaikutuksesta SARS-CoV-1:n Orf1a:n koodaamiin kahteen kysteiiniproteaasiin (Kuva 6).

Tämä kertoo meille heti, miksi COVID-19 on vakavampi diabeetikoilla, korkean verenpaineen omaavilla ja lihavilla ihmisillä sekä ikääntyneillä. Kaikilla näillä ryhmillä on yksi yhteinen piirre: krooninen endoteelin toimintahäiriö ja vähentynyt typpioksidin synteesi (ja/tai lisääntynyt kulutus sen reaktion kautta ROS:n kanssa) ja siitä johtuvat redox-tasapaino-ongelmat.

Farmakologian rajaseudut – Metabolisen oireyhtymän verisuonivaikutukset: jyrsijämallit, endoteelin toimintahäiriöt ja nykyiset hoidot

Nykyiset hoidot metabolisen oireyhtymän liitännäissairauksiin, jotka kohdistuvat typpioksidin ja reaktiivisten happilajien signalointiin endoteelin toimintahäiriössä. Metaboliselle oireyhtymälle on ominaista viskeraalisen rasvakudoksen, verenpaineen, glukoosi-intoleranssin ja dyslipidemian lisääntyminen. Yksittäin nämä liitännäissairaudet aiheuttavat endoteelin toimintahäiriöitä lisäämällä reaktiivisten happilajien (ROS) määrää ja vähentämällä typpioksidia (NO; reitit merkitty mustalla). ROS on lisääntynyt. kautta nikotiiniamidi-adeniinidinukleotidifosfaattioksidaasin (NADPH) ja tulehdusta edistävien adipokiinien lisääntyminen ja superoksididismutaasin (SOD) väheneminen. Tämä vähentää endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) tuotantoa kautta kaksi keskeistä mekanismia: L-arginiinin konversion väheneminen ja liukoisen guanylaattisyklaasin (sGC) aktiivisuus. eNOS:n irtoaminen tapahtuu kautta kaksi mekanismia [tetrahydrobiopteriini (BH4) ja 5′-AMP-aktivoituneen proteiinikinaasin (AMPK) inaktivaatio] vähentävät eNOS-aktiivisuutta entisestään. Lisääntynyt syklo-oksigenaasi-2:n (COX-2) aktiivisuus lisää vasokonstriktoriprostanoidien (PGF2a, prostaglandiini F2α; TXA2, tromboksaani A2) tuotantoa ja vähentää prostasykliinin (PGI2) tuotantoa. ROS lisää myös muiden endoteelista peräisin olevien supistumistekijöiden (ET-1 = endoteliini-1, 5-HT = serotoniini ja PE = fenyyliefriini) tuotantoa.

Tässä on kuitenkin iso juju. Olemme jo todenneet, että useat tapahtumat lisäävät solunsisäistä Ca2+-reitin aktiivisuutta ja oksidatiivista stressiä. Näin ollen nämä solut tuottavat merkittäviä määriä superoksidia NADPH-oksidaasin kautta.

Kun superoksidi ja typpioksidi reagoivat, ne muodostavat vahingollisen typpiradikaalin, jota kutsutaan peroksinitriitiksi. Peroksinitriitti puolestaan ​​tuhoaa BH4-kofaktorin, jota endoteelin typpioksidisyntaasin tarvitsee typpioksidin tuottamiseen. Kun näin tapahtuu, eNOS irtoaa ja alkaa tuottaa enemmän superoksidia typpioksidin sijaan. Tämä johtaa takaisinkytkentäsilmukkaan. Superoksidi ja typpioksidi reagoivat muodostaen peroksinitriittiä, peroksinitriitti tuhoaa eNOS:n tetrahydrobiopteriini-kofaktorin, eNOS tuottaa superoksidia, ja superoksidi reagoi typpioksidin kanssa. Tämä noidankehä johtaa endoteelin typpioksidin ehtymiseen ja vahingollisten radikaalien lisääntymiseen.

eBioMedicine – Oksidatiivisen stressin aiheuttama endoteelin toimintahäiriö ja verisuonten typpioksidin väheneminen COVID-19-potilailla

Endoteelin oksidatiivinen stressi ja siitä johtuva typpioksidin biologisen hyötyosuuden lasku näyttää olevan todennäköinen endoteelin toimintahäiriön patogeeninen tekijä tehohoitopotilailla COVID-19-tautia sairastavilla COVID-19-potilailla. Sairaalahoidossa olevilla COVID-2-potilailla on havaittu korrelaatio typpioksidin biologisen hyötyosuuden ja hapetusparametrien välillä. Nämä tulokset korostavat kiireellistä tarvetta suuntautuneelle tutkimukselle, joka johtaa parempaan ymmärrykseen SARS-CoV-XNUMX:n aikana esiintyvästä spesifisestä endoteelin oksidatiivisesta stressistä.

Tavallisesti tämä ei ole ongelma. Keholla on keinoja käsitellä ROS-yhdisteitä, kuten entsyymien käyttö niiden hajottamiseen. SARS-CoV-2 kuitenkin lamauttaa nämä entsyymit.

Luonto – SARS-CoV2-viruksen välittämä NRF2-signaloinnin suppressio paljastaa 4-oktyyli-itakonaatin ja dimetyylifumaraatin tehokkaan antiviraalisen ja tulehdusta estävän vaikutuksen

SARS-CoV2-infektion torjunnassa tärkeiden isäntätekijöiden tai -reittien tunnistamiseksi analysoitiin julkisesti saatavilla olevia transkriptoomiaineistoja, mukaan lukien COVID-19-potilaiden keuhkobiopsioiden transkriptoomianalyysi, differentiaalisen ilmentymisanalyysin avulla.14Tässä tutkimuksessa COVID-19-potilasnäytteissä oli runsaasti tulehdus- ja antiviraalisiin reitteihin liittyviä geenejä, mukaan lukien RIG-I-reseptorin ja Toll-tyyppisen reseptorin signalointi, kun taas NRF2-riippuvaiseen antioksidanttivasteeseen liittyvät geenit olivat suppressoituneet samoilla potilailla (kuva XNUMX). 1a-c). Väitettä, että NRF2:n indusoimat geenit repressoituvat SARS-CoV2-infektioiden aikana, tuki toisen aineiston uudelleenanalyysi, joka perustui viideltä COVID-19-potilaalta saatujen keuhkoautopsioiden transkriptomianalyysiin (Desai et al.15) (Kuva. 1dLisäksi sitä, että NRF2-reitti repressoituu SARS-CoV2-infektion aikana, tukivat in vitro -kokeet, joissa NRF2:n indusoimien proteiinien hemioksigenaasi 1:n (HO-1) ja NAD(P)H-kinonioksidoredukatse 1:n (NqO1) ilmentyminen repressoitui SARS-CoV2-tartunnan saaneissa Vero hTMPRSS2 -soluissa, kun taas kanonisten antiviraalisten transkriptiotekijöiden, kuten STAT1:n ja IRF3:n, ilmentyminen pysyi muuttumattomana (lisäkuva XNUMX). 1Nämä tiedot osoittavat, että SARS-CoV2 kohdistuu NRF2-antioksidanttireittiin ja siten viittaa siihen, että NRF2-reitti rajoittaa SARS-CoV2:n replikaatiota.

Tunnemme jo mekanismin, jolla Nrf2-aktiivisuus voi vähentää SARS-CoV-2:n replikaatiota. Nrf2-reitti hajottaa ROS-yhdisteitä, mikä palauttaisi endoteelin terveyden ja johtaisi typpioksidin vapautumiseen, mikä puolestaan ​​tukahduttaisi viruksen piikin suoraan. Viruksen oma evolutiivinen intressi on edistää oksidatiivista stressiä ja tukahduttaa antioksidanttireittejä.

Myös SARS-CoV-2 estää ja välttää interferonien toimintaaja sen N-proteiini edistää suoraan NLRP3-inflammatorisen aktiivisuuden. Se myös ylössäätelee autofagiaan liittyviä geenireittejä ja edistää mitokondrioiden ja endoplasmisen retikulumin stressiä ja sitä seuraavaa kalsiumin varastointia. SARS-CoV-2 edistää myös merkittävä synsytioiden muodostuminen.

Tämä on sanalla sanoen kaaos.

Seuraukset

Tämä johtaa melko omituiseen tapahtumasarjaan. Vaurioituneet solut alkavat erittää sytokiineja ja ROS:ia. Vaurioon liittyvien molekyylikuvioiden, jotka tunnetaan myös nimellä DAMP, kertyminen saa myös viereiset solut havaitsemaan nämä stressisignaalit kuviontunnistusreseptoriensa (PRR) kautta, jotka ovat kuin pieniä savuhälyttimiä niiden pinnalla ja etsivät erityisesti näitä vaarasignaaleja. Tämä saa nämä solut aktivoitumaan heidän transkriptiotekijöitä ja alkavat erittää sytokiineja, ja niin edelleen ja niin edelleen.

Missä savua, siellä tulta. Partioivat leukosyytit poimivat nämä signaalit ja suuttuvat. Todella suuttuvat.

Immuunijärjestelmä jaetaan yleisesti ottaen kahteen osaan: synnynnäiseen immuunijärjestelmään ja adaptiiviseen immuunijärjestelmään. Synnynnäisen immuunijärjestelmän tarkoituksena on tukahduttaa taudinaiheuttaja riittävän kauan, jotta adaptiivinen immuunijärjestelmä ehtii ottaa sen haltuunsa ja neutraloida sen vasta-aineilla.

”Tukahduttaa” on hieman vähättelyä neutrofiilien ja makrofagien kohdalla. Neutrofiilit itse asiassa alkavat pommittaa aluetta tuhoisilla entsyymeillä, jotka kirjaimellisesti tuottavat peroksidia ja valkaisuainetta (eli lisää ROS:ia, traagisesti), yrittäen denaturoida ja tuhota taudinaiheuttajia. Makrofagit siivoavat jälkiään kamalan sotkun.

Normaalisti solut puolustautuvat lipidiperoksidaatiolta ja kalvojensa tuhoutumiselta (mikä laukaisi solukuoleman ferroptoosin ja parthanatoksen seurauksena) aggressiivisella neutrofiilien toiminnalla. Ne käyttävät entsyymejä, kuten glutationiperoksidaasia, vetyperoksidin hajottamiseksi vedeksi ja lipidihydroperoksidien muuttamiseksi vastaaviksi alkoholeiksi. Koska SARS-CoV-2 kuitenkin estää Nrf2-reitin toimintaa, GPX lakkaa toimimasta ja lipidihydroperoksidit alkavat kertyä sen sijaan. Keho muodostaa autovasta-aineita näitä hapettuneita lipidejä vastaan., jotka se tunnistaa vierasesineiksi, ja tulehdus riistäytyy käsistä. Hyperferritinemia ja Fenton-reagenssin lisääntyminen vetyperoksidin ja vapaan raudan muodossa johtaa hydroksyyliradikaalien muodostumiseen, jotka alkavat vahingoittaa kudoksia vakavasti.

Prosessi on jotakuinkin tällainen:

1. SARS-CoV-2 edistää äärimmäistä solunsisäistä kalsiumin vapautumista samalla kun se myös tukahduttaa Nrf2:n toimintaa.
2. Solut stressaantuvat äärimmäisesti. Endoplasminen retikulum ja mitokondriaalinen stressi ovat vallitsevia.
3. Superoksidia tuotetaan suuria määriä.
4. Superoksidi reagoi typpioksidin kanssa muodostaen peroksinitriittiä.
5. Peroksinitriitti irrottaa typpioksidisyntaasin.
6. Typpioksidisyntaasi vapauttaa enemmän superoksidia.
7. Superoksididismutaasi valmistaa vetyperoksidia superoksidista.
8. Myeloperoksidaasi valmistaa hypokloorihappoa vetyperoksidista ja kloridi-ioneista.
9. Glutationiperoksidaasi ei pysty poistamaan tätä.
10. Hypokloorihappo alkaa poistaa rautaa.
11. Vapaa rauta, vetyperoksidi ja superoksidi muodostavat hydroksyyliradikaaleja Haber-Weissin ja Fentonin reaktioiden kautta.
12. Hydroksyyliradikaalit hapettavat lipidejä, mikä johtaa ferroptoosiin, parthanatoksiin ja autovasta-aineiden muodostumiseen hapettuneita lipidejä vastaan.
13. Immuunijärjestelmä toimii takaisinkytkentäsilmukassa, jossa se näkee prosessin DAMP-yhdisteet ja hyökkää kyseiseen alueeseen lisäämällä ROS-yhdisteitä.
14. Sepsis ja kuolema.

Pohjimmiltaan suurin osa vaurioista johtuu yliaktiivisista neutrofiileistä.

IJBS – reaktiivisiin happilajeihin ja myeloperoksidaasiin liittyvä moniosumahypoteesi selittää kliinisen tilan heikkenemisen ja kuolleisuuden COVID-19:ssä

Lisäksi tunkeutuvat neutrofiilit, jotka ovat COVID-19:n tunnusmerkkejä, voivat vapauttaa myeloperoksidaasia (MPO), joka voi aktivoida useita reittejä, jotka johtavat sytokiinien lisääntymiseen ja ROS-yhdisteiden, kuten hypokloorihapon (HOCl), superoksidin (O2•-) ja vetyperoksidin (H2O2), tuotantoon. 22-24Huomionarvoista on, että HOCl voi sekä kilpailla O2:n kanssa hemoglobiinin hemin sitoutumiskohdissa että aiheuttaa hemin hajoamista ja sitä seuraavaa vapaan raudan (Fe2+) vapautumista. Vapaa rauta voi sitten läpikäydä Fenton-reaktion, jolloin muodostuu joukko ROS-yhdisteitä, mukaan lukien erittäin reaktiivinen hydroksyyliradikaali (•OH). 23-27Toinen mahdollinen puoli COVID-19-tautia kriittisissä tapauksissa havaitussa patofysiologiassa on typpioksidin (NO) väheneminen, joka on keskeinen vasodilataation välittäjäaine. 28, 29.

Tämä etenee positiivisessa takaisinkytkentäsilmukassa, kunnes potilas kärsii akuutista sepsiksestä, joka edistää endoteelin toimintahäiriöitä, vaurioittaa verisuonia verhoavaa glykokalyksia, aiheuttaa hiussuonten vuotamisen keuhkoihin ja samalla häiritsee veren kemiaa, edistää koagulopatiaa ja syrjäyttää happipitoisuutta punasoluista.

COVID-19-potilaan kerrotaan kävelevän ensiapuun kasvot sinisinä, keuhkot täyttyneet pienistä hyytymistä sepsiksen vuoksi ja punasolut kykenemättömiä kuljettamaan happea aggressiivisen ROS-erityksen vuoksi.

Mitä oikeastaan ​​on oksidatiivinen stressi?

Reaktiiviset happilajit ovat atomeja tai molekyylejä, joilta puuttuu valenssielektroni. Tämä tekee niistä "onnettomia". Ne haluavat korvata kyseisen elektronin mahdollisimman nopeasti, vaikka niiden täytyisikin varastaa se ympäristöstään. Tätä elektroninvaihtoprosessia kutsutaan hapetus-pelkistysreaktioksi tai lyhyesti redoksiksi.

Mitokondriot ovat joitakin kehon tärkeimmistä redox-aktiivisuuden paikoista, mutta ne eivät ole ainoita paikkoja. On monia muitakin.

Hapettumis- ja pelkistysreaktioita tapahtuu jatkuvasti elävissä organismeissa. Mitokondrioissa oleva elektroninsiirtoketju, joka tuottaa ATP:tä, on ehdottoman tärkeä elämälle, ja silti siihen liittyy happea, joka on teknisesti ottaen itsessään melko reaktiivinen ja vahingollinen alkuaine. Loppujen lopuksi, jos jätät raudan pöydälle, ehkä hieman veden kanssa, saat rautaoksidia. Eli ruostetta.

Ihmisetkin voivat ruostua. Kehossa reaktiiviset happilajit voivat reagoida lipidien, DNA:n ja muiden rakenteellisten aineiden kanssa tuottaen näiden molekyylien oksidatiivisesti modifioituja vastineita. Keho ei pidä tästä ollenkaan. Immuunijärjestelmä käsittelee monia erilaisia ​​kehon hapettuneita molekyylejä vieraina esineinä. Ne eivät ole omia. Roskat ja roskat.

Olet epäilemättä kuullut ravintolisien tai terveysruokien sisältämistä antioksidanteista, mutta et ole sen enempää selvittänyt, mitä antioksidantit oikeastaan ​​tekevät. Antioksidantit ovat molekyylejä, jotka uhrautuvat lahjoittamaan elektronejaan radikaaleille, jotta näiden radikaalien ei tarvitse varastaa niitä tärkeämmiltä molekyyleiltä, ​​kuten soluseiniltäsi tai geneettiseltä materiaaliltaan.

Kun kuuluisa kemisti Linus Pauling aikoinaan havaitsi oksidatiivisen stressin jatkuvasti vahingoittavan lipidejämme ja DNA:tamme, hänestä tuli C-vitamiinilisän vankkumaton puolestapuhuja, jonka hän uskoi torjuvan tätä vahinkoa. Kehon oksidatiivinen stressi ei kuitenkaan ole pelkästään tuhoisa voima. Kehon molekyylisignalointireitit käyttävät itse asiassa monia reaktiivisten happi- ja typpilajien muotoja laukaistakseen erilaisia ​​toimintoja valikoivilla ja yllättävillä tavoilla. Ja joka tapauksessa, niin kauan kuin jollakulla on kehossaan runsaasti antioksidanttisubstraatteja, kuten tasapainoisesta ruokavaliosta saatavia, solujen omat suojaavat entsyymit toimivat ROS-tasojen hillitsemiseksi ja homeostaasin ylläpitämiseksi.

Monielintoimintahäiriö

COVID-19 ei vahingoita ainoastaan ​​keuhkojen verisuonia, vaan se vahingoittaa verisuonia ja elintärkeitä elimiä kaikkialla kehossa.

COVID-19 voi ilmetä suolistosairaudena, joka tarttuu ruoansulatuskanavaan (tästä on peräisin ajatus "peräaukon näytteestä" COVID-testauksessa):

World Journal of Gastroenterology – COVID-19 ja ruoansulatuskanava: Tartunnan lähde vai vain SARS-CoV-2-infektion jälkeisen tulehdusprosessin kohde?

Vaikka SARS-CoV-2-infektio vaikuttaa pääasiassa hengityselimiin, kuten on raportoitu [32], mikä johtaa hengitysvaikeuksiin, kuivaan yskään ja nenän tukkoisuuteen hengitysvajaukseen, tätä uutta koronavirusta voi esiintyä myös ruoansulatuskanavassa[33Lisäksi SARS-CoV-2 RNA:ta on eristetty ulosteesta. Viruksen nukleokapsidiproteiinia voidaan havaita pohjukaissuolen ja peräsuolen rauhasepiteelisoluissa laserskannauskonfokaalimikroskopialla. Saatavilla olevat tulokset osoittavat tämän viruksen aktiivisuutta ruoansulatuskanavassa[34].

COVID-19 voi laukaista munuaisten vajaatoiminnan:

JAMA – Akuutin munuaisvaurion ja munuaisten pitkittäistoiminnan arviointi sairaalahoidon jälkeen COVID-19-potilailla ja potilailla, joilla on ja joilla ei ole COVID-XNUMX-tartuntaa

Akuutti munuaisvaurio (AKI) on yleinen koronavirustaudin 2019 (COVID-19) vuoksi sairaalahoidossa olevilla potilailla. Sitä on raportoitu 24–57 %:ssa COVID-19-sairaalahoitojaksoista ja 61–78 %:ssa COVID-19-potilaiden tehohoitojaksoista.1-7 Verrattuna potilaisiin, joilla ei ole COVID-19-tautia, COVID-19-potilailla kehittyy vakavampi akuutti munuaisten vajaatoiminta, heillä on suurempi dialyysihoidon tarve ja heidän munuaisten vajaatoimintansa sairaalassa on lyhyempi.2 mikä voi lisätä heidän riskiään sairastua krooniseen munuaissairauteen (CKD) tai jo olemassa olevan CKD:n etenemiseen.8

COVID-19 voi johtaa uuteen diabetekseen tartuttamalla haiman saarekkeita ja rasvasoluja:

NEJM – Uusi-alkuinen diabetes Covid-19:ssä

Covid-19:n ja diabeteksen välillä on kaksisuuntainen yhteys. Toisaalta diabetes liittyy lisääntyneeseen riskiin sairastua vakavaan Covid-19-tautiin. Toisaalta Covid-19-potilailla on havaittu uusia diabeteksen oireita ja vakavia metabolisia komplikaatioita, jotka liittyvät ennestään diabetekseen, mukaan lukien diabeettinen ketoasidoosi ja hyperosmolaarisuus, joiden hoitoon poikkeuksellisen suuret insuliiniannokset ovat perusteltuja.1-3 Nämä diabeteksen ilmentymät asettavat haasteita kliiniselle hoidolle ja viittaavat Covid-19:ään liittyvän diabeteksen monimutkaiseen patofysiologiaan.

Luonto – SARS-CoV-2 tartuttaa ja lisääntyy ihmisen endokriinisen ja eksokriinisen haiman soluissa

Infektioon liittyvä diabetes voi syntyä viruksen aiheuttaman β-solujen tuhoutumisen seurauksena. Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2), joka aiheuttaa koronavirustaudin 2019 (COVID-19), heikentää glukoosihomoeostaasia, mutta kokeellista näyttöä siitä, että SARS-CoV-2 voi tartuttaa haimakudosta, on ollut vähän. Tässä tutkimuksessa osoitamme, että SARS-CoV-2 tartuttaa ihmisen eksokriinisen ja endokriinisen haiman soluja ex vivo ja in vivo. Osoitamme, että ihmisen β-solut ilmentävät viruksen sisäänpääsyproteiineja ja SARS-CoV-2 tartuttaa ja replikoituu viljellyissä ihmisen saarekkeissa. Infektio liittyy morfologisiin, transkriptionaalisiin ja toiminnallisiin muutoksiin, mukaan lukien insuliinia erittävien jyvästen määrän väheneminen β-soluissa ja glukoosin stimuloiman insuliinierityksen heikkeneminen. COVID-19-tautiin liittyvissä koko kehon ruumiinavauksissa havaitsimme SARS-CoV-2-nukleokapsidiproteiinia haiman eksokriinisissä soluissa ja soluissa, jotka värjäytyvät positiivisesti β-solumerkkiaineelle NKX6.1 ja sijaitsevat lähellä Langerhansin saarekkeita kaikilla neljällä tutkitulla potilaalla. Tietomme osoittavat, että ihmisen haima on SARS-CoV-2-infektion kohde, ja viittaavat siihen, että β-soluinfektio voisi osaltaan vaikuttaa COVID-19-potilailla havaittuun aineenvaihdunnan säätelyhäiriöön.

Solujen aineenvaihdunta – Akuutissa COVID-19-tapauksessa esiintyvälle hyperglykemialle on ominaista insuliiniresistenssi ja rasvakudoksen tarttuvuus SARS-CoV-2:lle

SARS-CoV-2-tartunnan saaneilla henkilöillä, joilla ilmenee myös hyperglykemiaa, on pidempi sairaalahoitoaika, suurempi riski sairastua akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS) ja lisääntynyt kuolleisuus. COVID-19:n hyperglykemian patofysiologinen mekanismi on kuitenkin edelleen huonosti karakterisoitu. Tässä tutkimuksessa osoitamme, että hyperglykemia on samalla tavalla yleinen ARDS-potilailla COVID-19-statuksesta riippumatta. ARDS- ja COVID-19-potilailla insuliiniresistenssi on kuitenkin yleisin hyperglykemian syy glukokortikoidihoidosta riippumatta, mikä on toisin kuin ARDS-potilailla, joilla ei ole COVID-19-tautia, ja joilla haiman beetasolujen vajaatoiminta on vallitsevaa. Glukoosisäätelyhormonien seulonta paljasti alhaisemmat adiponektiinitasot COVID-19-potilailla. SARS-CoV-2-tartunnan saaneilla hamstereilla havaittiin voimakas antiviraalinen geenien ilmentymisohjelma rasvakudoksessa ja adiponektiinin ilmentymisen väheneminen. Lisäksi osoitamme, että SARS-CoV-2 voi infektoida rasvasoluja. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että SARS-CoV-2 voi laukaista rasvakudoksen toimintahäiriöitä, mikä lisää insuliiniresistenssiä ja haittavaikutuksia akuutissa COVID-19-taudissa.

COVID-19:llä on jopa neurologisia oireita:

Luonto – COVID-19:n postakuutit neurologiset seuraukset: epätasainen taakka

COVID-19:ään liittyvien neurologisten ongelmien esiintyvyys sairauden akuutissa ja subakuutissa vaiheessa on 35–85 % (taulukko 1)3,4,5Ihmiset raportoivat yleisesti kognitiivisia tai muistihäiriöitä, päänsärkyä, haju- tai makuaistin menetystä ja lihaskipua. Akuutteja neurologisia diagnooseja ovat enkefalopatia, delirium, aivoverisuonisairaus, kouristukset, neuropatia ja lihaskipu. Harvemmin raportoituja ongelmia ovat poikkeavat liikkeet, psykomotorinen agitaatio, pyörtyminen ja autonomisen hermoston toimintahäiriöt. Parainfektioon liittyviä komplikaatioita, kuten akuuttia demyelinoivaa enkefalomyeliittiä, akuuttia nekrotisoivaa enkefalopatiaa, akuuttia inflammatorista demyelinoivaa polyneuropatiaa ja autovasta-aineepäiltyjä neurologisia ilmentymiä, on dokumentoitu pienissä retrospektiivisissa tutkimuksissa, mutta tiedot niiden esiintyvyydestä ovat edelleen riittämättömiä.

Monet ihmiset pilkkasivat "COVID-varvasta" kuullessaan siitä ensimmäisen kerran, mutta se on oikeastaan ​​vain raajojen pienten hiussuonten endoteelivaurio:

American Journal of Pathology – COVID-19-vaskulopatia: Kasvava näyttö endoteelivaurion epäsuorasta mekanismista

Lapsilla ja nuorilla aikuisilla on diagnosoitu mikrovaskulaariseen vaurioon liittyvä ihosairaus nimeltä kylmänsyövät tai COVID-varpaat. Näiden leesioiden biopsioissa on havaittu endoteelitulehdusta, johon liittyy endoteelin turvotusta ja lymfosyyttien subendoteliaalista infiltraatiota, lymfosyyttistä vaskuliittia ja mikrotromboosia.21

Lyhyesti sanottuna, tämä ei todellakaan ole vain keuhkokuume.

Miten COVID-19:ää hoidetaan (ei hoideta)

Tämän taudin hoidon taso on naurettava.

Peter McCulloughin mukaan COVID-19-potilaiden tavanomainen toimintatapa on olla antamatta lainkaan varhaista avohoitoa. Jos joku tulee ensiapuun valittaen flunssan kaltaisia ​​oireita ja peläten, että hänellä on COVID-19, häntä kehotetaan menemään kotiin ja saamaan vuodelepoja, eikä hänelle määrätä mitään lääkkeitä.

Jos heillä on verenmyrkytys ja kasvot siniset, heidät asetetaan vatsalle ja intuboidaan lähes välittömästi, ja heille annetaan deksametasonia steroiditiputuksena ja ehkä verenohennuslääkkeitä, kuten hepariinia, hyytymishäiriön hoitoon. Heille annetaan myös viruslääkkeitä (liian myöhään; virus on jo poissa, kyse on vain verenmyrkytyksestä) ja muita turhia hoitoja, jotka eivät tee mitään DAMP-proteiinien vakavan kertymisen torjumiseksi, jotka aktivoivat potilaan immuunijärjestelmää noidankehässä.

Intubaatio ja hapen antaminen hypoksiaan joutuneeseen kudokseen jäljittelee iskemia-reperfuusiovaurion fysiologiaa. Toisin sanoen se kiihdyttää lipidiperoksidaatiota ja oksidatiivista stressiä ruokkimalla soluja O2:lla, joka on kaikkien ROS:ien esiaste. Hypoksantiinin ja sukkinaatin hajoaminen johtaa lisääntyneeseen superoksidin vapautumiseen, mikä puolestaan ​​johtaa lisääntyneeseen lipidiperoksidaatioon, lisääntyneeseen DAMP:n kertymiseen, lisääntyneeseen neutrofiilien rekrytointiin ja niin edelleen, mikä vahingoittaa kudoksia vakavasti. ROS tekee näistä kudoksista steroidi-inherkkiä, joten steroidit lakkaavat toimimasta.

COVID-19 aiheuttaa kuivaa yskää ja keuhkofibroosia, koska se vaikuttaa bradykiniinitasoihin ja edistää liiallista monosyyttiperäisten alveolaaristen makrofagien muodostumista. Se aiheuttaa keuhkokuumetta, ARDS:ää, sepsistä, elinten vajaatoimintaa, koagulopatiaa ja angioödeemaa, koska se hyökkää verisuonten limakalvoa vastaan ​​ja edistää kapillaarivuotoa, ja monia leukosyyttejä rekrytoituu infektiokohtaan. Se aiheuttaa diabetesta, koska se vaurioittaa haiman saarekkeita ja ohjelmoi rasvasoluja uudelleen. Se aiheuttaa iho-oireita, koska se hyökkää pienten kapillaarien kimppuun, jotka kuljettavat hapekasta verta ihon eri osiin. Se edistää munuaisten vajaatoimintaa, koska munuaistiehyiden ja podosyyttien solut ilmentävät ACE2:ta aivan kuten verisuonet. Aivohalvaukset, sydänkohtaukset ja keuhkoembolia johtuvat siitä, että se aiheuttaa aggressiivista hyytymistä. Jälleen kerran monet sen epätavallisista ominaisuuksista voidaan jäljittää suoraan sen hyökkäykseen verisuonia vastaan. Jopa niin kutsuttu "hiljainen hypoksia", jonka COVID-19:n on raportoitu aiheuttavan, voidaan tarkemmin kuvailla verenkierto- tai verikemian ongelmaksi kuin miksikään keuhkofysiologiaan liittyväksi.

Eräs sairaanhoitaja, jonka kanssa keskustelin tästä, kertoi anekdoottisesti, että hänen potilaansa jouduttiin amputoimaan molemmat jalat polvista alaspäin. COVID-19 oli aiheuttanut niin aggressiivista hyytymistä hänen jaloissaan, että hän menetti kaiken verenkierron.

Eräs toinen näkemäni anekdootti kertoi teini-ikäisestä latinalaisamerikkalaisesta miehestä New Yorkissa, joka kärsi ja kuoli hirvittävästi lääkäreiden yrittäessä epätoivoisesti tasapainottaa hyytymishäiriötä verenvuodolla nostamalla ja laskemalla hänelle annettujen antikoagulanttien annosta. Lopulta hän vuoti verta suolestaan.

Pohjimmiltaan se, mitä he tekevät näille potilaille, olisi pahempaa kuin tekemättä jättäminen, elleivät he olisi kriittisesti desaturoituneita ja kärsisivät akuutista virusperäisestä sepsiksestä.

Miten COVID-19:ää voitaisiin hoitaa

Monella ja monella eri tavalla.

1. Ensimmäinen asia on, epäironisesti, ennaltaehkäisevä ruokavalio ja liikuntaTasapainoinen, hivenaineita runsas ruokavalio, lenkkeily ja riittävä auringonvalolle altistuminen auttavat kaikki kääntämään endoteelin toimintahäiriöitä ja kroonista oksidatiivista stressiä, mikä tekee verisuonista terveempiä ja nuorempia. Tämä nostaa typpioksiditasoja ja tasapainottaa immuunijärjestelmää, mikä vähentää sepsiksen todennäköisyyttä, jos henkilö sattuu saamaan COVID-19-tartunnan, ja samalla estää viruksen lisääntymistä. Sillä on myös lisäetuna eliniän pidentyminen ja yleisten terveysongelmien väheneminen.
2. Ravintolisät. N-asetyylikysteiini ja glysiini Ne auttavat nostamaan ja ylläpitämään glutationitasoja, ja yhdessä seleenin kanssa ne tarjoavat glutationiperoksidaasille substraatteja, joita tarvitaan ROS:n ja lipidihydroperoksidien detoksifiointiin. D-vitamiini auttaa pumppaamaan ylimääräistä kalsiumia pois soluista, vähentäen NADPH-oksidaasin aktiivisuutta ja estämällä SARS-CoV-2:n saamasta solunsisäistä kalsiumia, jota se tarvitsee replikoitumiseen. Curcumin on Nrf2-aktivaattori ja lisää GPX-aktiivisuutta. Quercetin ja resveratroli ovat molemmat tehokkaita antioksidantteja. Aposyniini, yksi Kutki-jauheen pääainesosista, on voimakas antioksidantti, jonka tiedetään lievittävän neutrofiilien aktiivisuutta, vähentäen myeloperoksidaasin hypokloorihapokkeen muodostumista ja vähentäen tulehduksellisten sytokiinien aktiivisuutta.
3. Ravintonitraatti ja / tai hengitettynä typpioksidiTämä voi auttaa estämään viruksen piikkiproteiinia.
4. Profylaktiset viruslääkkeetUseimmat viruslääkkeet, kuten Kaletra, Remdesivir, Ivermektiini ja HCQ, tulisi antaa pääasiassa altistuksen jälkeisenä estohoitona, koska COVID-19:n viruskuorma laskee käytännössä olemattomiin useiden päivien oireiden jälkeen. Näin ei tehdä. Näissä kliinisissä tutkimuksissa annetaan viruslääkkeitä ihmisille, joilla on sepsis, mutta joiden kehossa ei ole enää virusta, ja sitten väitetään, että viruslääkkeet eivät tee mitään, mikä on pohjimmiltaan tieteellisesti petollista. Lisäksi Remdesivir ja Kaletra ovat itse asiassa melko myrkyllisiä.
5. TMPRSS2-estäjätKamostaatmesylaatti saattaa estää TMPRSS2:n aiheuttaman piikin pilkkoutumisen ja aktivoitumisen.
6. Kolkisiini ja allopurinoliUudelleenkäytettävä kihtilääke. Hypoksantiinin hajoamisen ksantiiniksi ja virtsahapon muodostumisen estäminen vähentää oksidatiivista stressiä ja lipidiperoksidaatiota.
7. Kalsiumkanavasalpaajat, kuten nifedipiini ja amlodipiiniSARS-CoV-2 tarvitsee kalsiumia replikoituakseen, ja liiallinen solunsisäinen kalsium aiheuttaa oksidatiivista stressiä.
8. Rautakelaattorit, kuten deferoksamiiniSäätelemätön vapaa rauta edistää hydroksyyliradikaalien muodostumista ja on erittäin tulehdusta edistävä ja hapettumista edistävä.
9. Metyleeni-sininenTämä voi kumota liiallisen bradykiniinin vaikutuksia.
10. Uudelleenkäytetyt lääkkeet, joilla on antioksidanttisia vaikutuksia. Budesonidi, famotidiini, difenhydramiinija fluvoksamiini ovat kaikki itse asiassa antioksidantteja tyypillisten vaikutustensa lisäksi. Lisäksi histamiinin salpaajat, kuten edellä mainitut Pepcid ja Benadryl, voivat auttaa mastosolujen yliaktivoitumisessa COVID-19:ssä ja siihen liittyvässä tulehduksessa.
11. Antioksidanttien suora annostelu. Eli C-vitamiinin, glysiinin, glutationin, seleenin ja N-asetyylikysteiinin kirjaimellinen pumppaaminen ihmisiin suonensisäisesti tai jopa sumutinlaitteen avulla.

Tämä ei ole edes kattava lista, mutta se on alku. Kannustan ihmisiä tutustumaan linkitettyihin lähteisiin näistä aineista ja niiden mahdollisista käyttötarkoituksista COVID-19-hoitoina. Niiden käytöstä spekuloidaan jo monissa artikkeleissa, ja meneillään on myös joitakin kliinisiä tutkimuksia.

Jos COVID-19-potilaille aloitettaisiin näiden lääkkeiden yhdistelmä heti varhaisen avohoidon muodossa, olen valmis lyömään vetoa, että useimmat heistä eivät koskaan tarvitsisi hengityskonetta.

Reckoning

Tässä vaiheessa saatat miettiä, mitä ihmettä juuri luit. Se ei kuulosta lainkaan siltä, ​​mitä media on kuvaillut yleisölle, vai mitä? Katsot uutisia, ja sivu sivulta löydät keuhkokuumeesta tätä, keuhkokuumeesta tuota.

COVID-19:n todellisuus on se, että se on paljon, paljon monimutkaisempi oireyhtymä kuin useimmat ihmiset antavat ymmärtää. Se on jumittanut satoja planeetan kirkkaimpia ja parhaita tiedemiehiä kuukaudesta toiseen.

Media on aliarvostanut COVID-19:ää "keuhkokuumeena" ja samalla liioitellut sitä uutena mustana vitsauksena, mikä on johtanut yleisön hämmennykseen, vihaan ja turhautumiseen. Vain harvat tieteeseen suuntautuneet mediat ovat edes vaivautuneet perehtymään tämän viruksen tarkkaan mekaniikkaan.

Kuvittele, jos et "tekisi omaa tutkimustasi". Sinun pitäisi vain pitää itsestäänselvyytenä, että COVID-19 on aavemainen keuhkokuume, joka joskus aiheuttaa verihyytymiä ja vie ihmisiä tehohoitoon.

Jossain vaiheessa täytyy miettiä, pidetäänkö sinua tarkoituksella pimennossa.

Ehkä, ihan ehkä, on olemassa todella pahoja ihmisiä, jotka haluavat pitää tämän kriisin käynnissä ikuisesti. Ehkä he eivät halua, että tätä sairautta oikeasti hoidetaan onnistuneesti.

-Spartacus